京都府立医科大学 眼科学教室

外園千恵 先生

角膜

外園 千恵の主たる研究成果と抱負

なぜ研究をするのか

 学生時代や研修医の頃、病気というのは分かっていることが多く、「治療」とは決まった方法を学んで覚えていくものと思っていました。でも実際には、ヒトの病気にはわかっていないことがたくさんあり、患者さんを前にして診断と治療に悩むことが少なくありません。何とかうまく治療できないものか、的確に診断できる方法は何だろうか、どうしたら患者さんが幸せになれるだろうか、そんな気持ちから、いつの間にか長く研究をしてきました。
小さなことでも新しいことがわかったとき、それは解けない数学の問題が解けたときに似た嬉しさがあります。医学研究は、その新しい発見がほんの少しでも治療に結びつき、患者さんにも喜んでいただけるという、もう一つの嬉しい側面があります。学問としての面白さと達成感、それが目の前の患者さんに役にたてるという社会的な満足感と背中合わせ。これこそが、忙しい日常診療の合間を縫って研究を行う醍醐味であり、臨床医こそができる医学研究があると思います。

研究テーマ

 眼の中へ光が届くときの最初の入り口は、角膜(いわゆる黒目と呼ばれる部分)です。角膜は窓ガラスのように透明で、厚みは 0.5-0.7ミリと薄いのですが硬さがあり、歪みのないきれいなドーム型をしています。外の光を眼の奥の網膜へ届ける役割と担うとともに、外界から眼の中へ病原体が侵入するのを防ぐという役割も果たしています。もし角膜に怪我をすると、傷を修復するための生体反応が生じます。このとき、「視力を回復」するためには「角膜がきれいに治る」ことが大前提となります。「きれいに治る」ためにどうなればいいのか、それを考えるのが「 角膜創傷治癒に関する研究」です。
眼の表面は、角膜のほかに結膜(白目の表面)、まぶた、涙などから成り立っています。眼表面は常に外界に接しており、通過する病原体もいれば、居座って住んでいる病原体(常在細菌)もいます。透明な角膜に病原体(細菌や真菌)が侵入して増殖すると、またたく間に角膜は濁り、見えなくなってしまいます。「角膜感染症の診断、治療に関する研究」によって、感染で失明する患者を減らしたいと考えます。とくに近年は、MRSAという通常の抗菌点眼薬では退治できない細菌で感染症を生じる患者さんが増えています。その現状を把握し、「MRSA眼感染症」に対する対策を考えて必要があります。また高校生や大学生など、コンタクトレンズを装用している若い方が感染症を生じて来院することが増えました。とくに「アカントアメーバ角膜炎」は難治であり、発症しないための対策と発症した場合の治療法についてはまだ模索する部分があります。
眼は涙、前房水、硝子体といったさまざまな液性成分に取り囲まれています。そこに存在する微量タンパクについてはこの20年ほどの間に随分と研究が進み、私たちも「growth factorやcytokineと角膜疾患の関係」を追及してきました。タンパク質はアミノ酸から成り立ちますが、近年、アミノ酸そのものが創傷治癒や免疫に積極的な役割を果たすことがわかってきました。そこで現在は、涙液や前房水中のアミノ酸の濃度や構成、アミノ酸が角膜創傷治癒に果たす役割など、「眼疾患とアミノ酸に関する研究」を進めています。
もし、ある日「なんだか体がだるい」と感じたら、どうするでしょうか。薬局で買った風邪薬を服用したり、病院を受診して薬を内服する方が多いと思います。その次の日に高熱となり、からだ全体に発疹が出て、眼が痛い、唇がはれて口が開かなくなったら・・・。短時間に発疹が広がって瀕死の状態に陥り、ようやく意識が回復したときには眼が見えなくなっていた。そのような病気が「Stevens-Johnson症候群」であり、今もっとも時間と労力を注いで研究している疾患です。これについては、次に詳細を述べます。

Stevens-Johnson症候群と眼障害に関する研究

 Stevens-Johnson症候群(SJS)と中毒性表皮壊死融解症(TEN)は、重症度の異なる一連の疾患で、いずれも突然の高熱で発症して全身の皮膚と粘膜に発疹やびらんを生じます。70%程度で眼合併症を伴い、高度の角膜混濁による視力障害が生涯におよぶ後遺症となります。発症率は人口100万人あたり2-6人/年と稀ですが、突然に発症して失明し、生涯にわたって眼障害が持続します。
SJS/TEN患者の約80%は薬剤投与を契機に発症することから、本症は重症薬疹としても位置づけられています。誘因となる薬剤は感冒薬、解熱鎮痛薬、抗菌薬、抗てんかん薬など、頻用される薬剤が多く、あらゆる薬剤が引き金になります。
私たちは、視力障害に陥った方の視機能改善を目指して、また発症した方の早期診断と早期治療法の確立を目指して、病態解明と治療法に関する研究を行っています。

SJS/TENの視力障害に対する従来の角膜移植(全層移植、表層移植)は予後不良であり、手術的治療は長く禁忌とされてきました。当教室では1999年より培養角膜上皮シート移植を開始、また2002年からは培養口腔粘膜上皮シート移植を実施し、重症SJS/TENを対象に手術を実施してきました。これらの培養粘膜上皮シート移植は急性期から続く遷延性上皮欠損の治療に有効であり、慢性期視力障害患者の視力改善にも効果があることがわかってきました(Ophthalmol, 2001 ほか論文多数)。この治療法については、2007年11月に公開講座を行いましたので詳細は冊子をご覧ください。
培養粘膜上皮シート移植という新しい治療で、手の動きが見えるだけだった視力が、自分の目でみて歩ける視力になるというのは、素晴らしいことです。でも、発症前には1.0以上見えていた方がほとんどです。発症しても視力低下を生じないために、何かできることがないものでしょうか。

 この疾患は発症頻度が少なく、有効な治療法もないため、これまでは一人の眼科医が多数の症例を見る機会はあまりありませんでした。しかし培養粘膜上皮移植で視力改善が可能となり、多くの患者様が来院するようになって、多数例の解析が可能となりました。そこで慢性期の眼科患者73 例の眼所見について、新しく作成した臨床スコアを用いて詳細な解析を行いました。すると82.6%では輪部上皮(Palisades of Vogt;POV)すなわち角膜上皮幹細胞の完全消失があり、53.6%ではマイボーム腺の完全なdrop outを伴うことがわかりました(Ophthalmology, 2007)。また94例について初期症状と治療内容を調査し、眼合併症患者は両眼性結膜炎が皮疹より前に生じることが多いこと、口唇・口腔の発疹・びらん、爪囲炎を必ず伴うことがわかりました。これらの臨床所見は、初期診断の有用な手掛かりとなります。さらには、初期眼科治療の有無により、視力予後に差があることがわかりました(Ophthalmology, 2009)。2003-2005年には、発症4日以内にステロイドパルスとベタメタゾン局所投与を行い、5例全例が視力障害なく治癒しました(Am J Ophthalmol, 2009)。私たちは厚生労働省の難病研究班の一員として診断基準の作成に加わり、以上の研究成果をもとに眼所見と眼科治療について記載しています
http://www.info.pmda.go.jp/juutoku /juutoku_index.html)。
今後は大規模なRetrospective studyおよびProspective studyを全国に展開し、初期治療と眼科的予後の関係を検討したいと考えております。

 さて、SJS/TENは誘因となる薬剤投与の前に、風邪に似た症状が約80%でみられます。また慢性期に眼表面に感染症とくに MRSA感染を生じやすいという特徴があります(Cornea, 2002)。このような事実から私たちは、本疾患の発症や病態に患者素因、とくに自然免疫異常が関与する可能性があると推測しました。そこでまず、通院患者様のご協力を得てHLA解析を行い、日本人のSJS/TEN眼合併症患者では HLA-A*0206が有意に高頻度であることを明らかとしました(Am J Ophthalmol, 2007)。さらに候補遺伝子アプローチにより自然免疫関連遺伝子(TLR3、IkBz)、アレルギー関連遺伝子(IL4R、IL13)、アポトーシス関連遺伝子(FasL)の遺伝子多型が患者と健常人で有意に異なることを明らかとしました(2007- 2008)。これまでに、慢性期症例の眼表面では炎症が顕著なこと(Br J Ophthalmol, 2000.)、自然免疫破綻マウス(IB ノックアウトマウス)はSJS/TENに極めて類似する眼表面の特異な炎症を発症し易感染性を示すこと(Invest Ophthalmol Vis Sci 2005)を確認しており、遺伝子多型の解析結果はこれらの事実と見合うものです。現在は全ゲノム解析の結果をまとめつつあります。発症の素因が明らかとなれば、リスクの高い薬剤の服用を避けることが可能になると考えています。

 Stevens-Johnson症候群や中毒性表皮壊死融解症を発症しても失明しないこと、ドライアイを生じないこと、発症素因を解明して発症する患者を減らすことが研究目標です。またすでに発症して視力障害、ドライアイに苦しむ方のために、今ある方法をさらに改善し、もっと見える、もっと楽になれるような良い治療法を開発していきたいと考えております。

角膜再生医療

 当教室では従来の移植では治せなかった重症眼表面疾患(Stevens-Johnson症候/中毒性表皮壊死融解症、重症化学外傷、眼類天疱瘡など)を対象とし、1999年より培養角膜上皮シート移植、2002年から培養口腔粘膜上皮移植を行ってきました。これらの治療は生体由来の材料を用いており、また採取した細胞に培養という操作をおこなって移植に用いることから、効果と安全性については自ら評価するだけでなく、第三者による客観的評価を受ける必要があると考えます。
そこで現在は、神戸市先端医療振興財団のご支援を得て、行った培養上皮シート移植の全症例の経過について、その成果と有害事象のすべてを詳細かつ解析していただいております(http://www.tri-kobe.org/listings/index.html)。

 これらの新規治療を社会へ橋渡しするため、多くの方々のご支援のもとに治療の安全性を追求し、安全な培養上皮シートの作成と治療の標準化を進めていく予定です。

2004年以降のパブリケーションリスト(2009.7.15現在)

英文 

  • 原著 

    1.Nakamura T, Inatomi T, Sotozono C, Amemiya T, Kanamura N, Kinoshita S.:Transplantation of cultivated autologous oral mucosal epithelial cells in patients with severe ocular surface disorders.
    Br J Ophthalmol. Oct;88(10):1280-4, 2004.

    2.Nakamura T, Yoshitani M, Rigby H, Fullwood NJ, Ito W, Inatomi T, Sotozono C, Nakamura T, Shimizu Y, Kinoshita S.: Sterilized, freeze-dried amniotic membrane: a useful substrate for ocular surface reconstruction. Invest Ophthalmol Vis Sci. 45(1):93-9, 2004.

    3.Den S, Sotozono C, Kinoshita S, Ikeda T.: Efficacy of early systemic betamethasone or cyclosporin A after corneal alkali injury via inflammatory cytokine reduction. Acta Ophthalmol Scand. 82(2):195-9, 2004.

    4.Nanjo Y, Kawasaki S, Mori K, Sotozono C, Inatomi T, Kinoshita S.: A novel mutation in the alternative splice region of the PAX6 gene in a patient with Peters’ anomaly. Br J Ophthalmol. 88(5):720-1, 2004.

    5.Hirata M, Sakaguchi M, Mochida C, Sotozono C, Kageyama K, Kuroda Y, Hirose M.: Lidocaine inhibits tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor receptor and suppresses proliferation of corneal epithelial cells. Anesthesiology. 100(5):1206-10, 2004.

    6.Nakamura T, Inatomi T, Sotozono C, Koizumi N, Kinoshita S.: Successful primary culture and autologous transplantation of corneal limbal epithelial cells from minimal biopsy for unilateral severe ocular surface disease. Acta Ophthalmol Scand. 82(4):468-71, 2004.

    7.Nakamura T, Inatomi T, Sotozono C, Amemiya T, Kanamura N, Kinoshita S.: Transplantation of cultivated autologous oral mucosal epithelial cells in patients with severe ocular surface disorders. Br J Ophthalmol. 88(10):1280-4, 2004.

    8.Ohara M, Sotozono C, Tsuchihashi Y, Kinoshita S.: Ki-67 labeling index as a marker of malignancy in ocular surface neoplasms. Jpn J Ophthalmol. Nov-Dec;48(6):524-9, 2004.

    9.Hirase K, Sugiyama T, Ikeda T, Sotozono C, Yasuhara t, Koizumi K, Kinoshita S: Transforming Growth Factor β2 Increases in Subretinal Fluid in Rhegmatogenous Retinal Detachment with Subretinal Strands. Ophthalmologica, 219:222-225, 2005.

    10.Hisata K, Kuwahara-Arai K, Yamamoto M, Ito T, Nakatomi Y, Cui L, Baba T, Terasawa M, Sotozono C, Kinoshita S, Yamashiro Y, Hiramatsu K: Dissemination of Methicillin-resistant staphylococci among healthy Japanese children. J Clin Microbiol 43:3364-3372, 2005.

    11.Young RD, Quantock AJ, Sotozono C, Koizumi N, Kinoshita S. Sulphation patterns of keratan sulphate proteoglycan in sclerocornea resemble cornea rather than sclera. Br J Ophthalmol. 90(3):391-3, 2006.

    12.Inatomi T, Nakamura T, Koizumi N, Sotozono C, Yokoi N, Kinoshita S. Mid-term results on ocular surface reconstruction using cultivated autologous oral mucosal epithelial transplantation. Am J Ophthalmol. 141(2):267-275, 2006.

    13.Nakamura T, Ang LPK, Rigby H, Sekiyama E, Inatomi T, Sotozono C, Fullwood NJ, Kinoshita S: The use of autologous serum in the development of corneal and oral epithelial equivalents in patients with Stevens Johnson syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci. 47(3):909-16, 2006.

    14.Koizumi N, Yamasaki K, Kawasaki S, Sotozono C, Inatomi T, Mochida C, Kinoshita S. Cytomegalovirus in aqueous humor from an eye with corneal endotheliitis. Am J Ophthalmol. 141(3):564-5, 2006.

    15.Nakamura T, Inatomi T, Sotozono C, Ang LP, Koizumi N, Yokoi N, Kinoshita S. Transplantation of autologous serum-derived cultivated corneal epithelial equivalents for the treatment of severe ocular surface disease. Ophthalmology.113(10):1765-72, 2006.

    16.Inatomi T, Nakamura T, Kojyo M, Koizumi N, Sotozono C, Kinoshita S. Ocular surface reconstruction with combination of cultivated autologous oral mucosal epithelial transplantation and penetrating keratoplasty. Am J Ophthalmol. 142(5):757-64, 2006.

    17.Ang LP, Nakamura T, Inatomi T, Sotozono C, Koizumi N, Yokoi N, Kinoshita S. Autologous serum-derived cultivated oral epithelial transplants for severe ocular surface disease. Arch Ophthalmol. 124(11):1543-51, 2006.

    18.Kaido M, Dogru M, Yamada M, Sotozono C, Kinoshita S, Shimazaki J, Tsubota K. Functional visual acuity in Stevens-Johnson syndrome. Am J Ophthalmol. 142(6):917-22, 2006.

    19.Ueta M, Iida T, Sakamoto M, Sotozono C, Takahashi J, Kojima K, Okada K, Chen X, Kinoshita S, Honda T. Polyclonality of Staphylococcus epidermidis residing on the healthy ocular surface. J Med Microbiol. 56(Pt 1):77-82, 2007./p>

    20.Ang LP, Sotozono C, Koizumi N, Suzuki T, Inatomi T, Kinoshita S. A comparison between cultivated and conventional limbal stem cell transplantation for Stevens-Johnson syndrome. Am J Ophthalmol. 143(1):178-80, 2007.

    21.Matsuda A, Ebihara N, Kumagai N, Fukuda K, Ebe K, Hirano K, Sotozono C, Tei M, Hasegawa K, Shimizu M, Tamari M, Namba K, Ohno S, Mizuki N, Ikezawa Z, Shirakawa T, Hamuro J, Kinoshita S. Genetic polymorphisms in the promoter of the interferon gamma receptor 1 gene are associated with atopic cataracts. Invest Ophthalmol Vis Sci. 48(2):583-9, 2007.

    22.Ueta M, Sotozono C, Tokunaga K, Yabe T, Kinoshita S. Strong association between HLA-A*0206 and Stevens-Johnson syndrome in the Japanese. Am J Ophthalmol. 143(2):367-8, 2007.

    23.Hori K, Sotozono C, Hamuro J, Yamasaki K, Kimura Y, Ozeki M, Tabata Y, Kinoshita S. Controlled-release of epidermal growth factor from cationized gelatin hydrogel enhances corneal epithelial wound healing. J Control Release. 118(2):169-76, 2007.

    24.Ueta M, Sotozono C, Inatomi T, Kojima K, Tashiro K, Hamuro J, Kinoshita S. Toll-like receptor 3 gene polymorphisms in Japanese patients with Stevens-Johnson syndrome. Br J Ophthalmol. 91(7):962-5. 2007.

    25.Sotozono C, Ang LP, Koizumi N, Higashihara H, Ueta M, Inatomi T, Yokoi N, Kaido M, Dogru M, Shimazaki J, Tsubota K, Yamada M, Kinoshita S. New grading system for the evaluation of chronic ocular manifestations in patients with Stevens-Johnson syndrome. Ophthalmology. 114(7):1294-302, 2007.

    26.Sotozono C, Ang LP, Koizumi N, Higashihara H, Ueta M, Inatomi T, Yokoi N, Kaido M, Dogru M, Shimazaki J, Tsubota K, Yamada M, Kinoshita S. New grading system for the evaluation of chronic ocular manifestations in patients with Stevens-Johnson syndrome. Ophthalmology. 114(7):1294-302, 2007.

    27.Ang LP, Higashihara H, Sotozono C, Shanmuganathan VA, Dua H, Tan DT, Kinoshita S. Argon laser iridotomy-induced bullous keratopathy a growing problem in Japan. Br J Ophthalmol. 91(12):1613-5, 2007.

    28.Nakatsukasa M, Sotozono C, Tanioka H, Shimazaki C, Kinoshita S. Diagnosis of Multiple Myeloma in a Patient With Atypical Corneal Findings. Cornea. 27(2):249-251, 2008..

    29.Koizumi N, Suzuki T, Uno T, Chihara H, Shiraishi A, Hara Y, Inatomi T, Sotozono C, Kawasaki S, Yamasaki K, Mochida C, Ohashi Y, Kinoshita S. Cytomegalovirus as an etiologic factor in corneal endotheliitis. Ophthalmology. 115(2):292-297, 2008.

    30.Ueta M, Sotozono C, Inatomi T, Kojima K, Hamuro J, Kinoshita S. Association of combined IL-13/IL-4R signaling pathway gene polymorphism with Stevens-Johnson syndrome with ocular surface complications. Invest Ophthalmol Vis Sci. 49:1809-13, 2008

    31.Ueta M, Tokunaga K, Sotozono C, Inatomi T,Yabe T, Matsushita M, Mitsuishi Y, Kinoshita S.HLA class I and II gene polymorphisms in Stevens-Johnson syndrome with ocular complications in Japanese.Mol Vis 17(14):550-5, 2008.

    32.Hoshi S, Kikuchi K, Sasaki T, Sotozono C, Kinoshita S, Hiramatsu K. Postantibiotic effects and bactericidal activities of levofloxacin and gatifloxacin at concentrations simulating those of topical ophthalmic administration against fluoroquinolone-resistant and fluoroquinolone-sensitive methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains.Antimicrob Agents Chemother 52(8) :2970-3, 2008

    33.Ueta M, Sotozono C, Inatomi T, Kojima K, Hamuro J, Kinoshita S. Association of Fas Ligand gene polymorphism with Stevens-Johnson syndrome.Br J Ophthalmol 92(7) :989-91, 2008.

    34.Kaniwa N, Saito Y, Aihara M, Matsunaga K, Tohkin M, Kurose K, Sawada J, Furuya H, Takahashi Y, Muramatsu M, Kinoshita S, Abe M, Ikeda H, Kashiwagi M, Song Y, Ueta M, Sotozono C, Ikezawa Z, Hasegawa R, JSAR research group. HLA-B locus in Japanese patients with anti-epileptics and allopurinol-related Stevens-Johnsonsyndrome and toxic epidermal necrolysis.Pharmacogenomics. 9(11) :1617-22, 2008.

    35.Jamaluddin TZ, Kuwahara-Arai K, Hisata K, Terasawa M, Cui L, Baba T, Sotozono C, Kinoshita S, Ito T, Hiramatsu K. Extreme genetic diversity of methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis strains disseminated among healthy Japanese children.J Clin Microbiol 46(11) :3778-83, 2008.

    36.Ueta M, Matsushita M, Sotozono C, Kinoshita S, Tokunaga K. Identification of a novel HLA-B allele, HLA-B*5904.Tissue Antigens 73 :604–628, 2009.

    37.Sotozono C, Ueta M, Koizumi N, Inatomi T, Shirakata Y, Ikezawa Z, Hashimoto K, Kinoshita S. Diagnosis and treatment of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis with ocular complications. Ophthalmology 116(4) : 685-90, 2009.

    38.Araki Y, Sotozono C, Inatomi T, Ueta M, Yokoi N, Ueda E, Kishimoto S, Kinoshita S. Successful Treatment of Stevens-Johnson Syndrome with Steroid Pulse Therapy at Disease Onset. Am J Ophthalmol. 147(6):1004-11, 2009.

    39.Sotozono C, Ueta M, Kinoshita S. The Severity and Management of Ocular Complications of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. Arch Dermatol. in press

  • 総説

    1.Kinoshita S, Koizumi N, Sotozono C, Yamada J, Nakamura T, Inatomi T. Concept and Clinical Application of Cultivated Epithelial Transplantation for Ocular Surface Disorders. The Ocular Surface 2(1):21-33, 2004.

    2.Inatomi T, Nakamura T, Koizumi N, Sotozono C, Kinoshita S. Current concepts and challenges in ocular surface reconstruction using cultivated mucosal epithelial transplantation. Cornea. 24(8 Suppl):S32-S38, 2005.

    3.Inatomi T, Nakamura T, Koizumi N, Sotozono C, Kinoshita S. Current.progressand challenges in ocular surface reconstruction using cultivated epithelial sheet transplantation. Med J Malaysia Jul;63 Suppl A:42, 2008.

    和文

  • 原著

    1.脇舛耕一、外園千恵、清水有紀子、稲富勉、佐野洋一郎、西田幸二、横井則彦、木下 茂:角膜移植術後の角膜感染症に関する検討.日眼会誌108:354-358,2004.

    2.高橋順子、外園千恵、丸山邦夫、木下茂:免疫不全症に合併したマイボーム腺炎角膜上皮症に抗菌薬投与が奏功した1例.眼紀 55:364-368,2004.

    3.梶原小有里、外園千恵、原田麻衣子、竹村真貴、稲富勉、横井則彦、木下 茂、竹中秀也:眼瞼脂腺癌の4症例.臨床眼科, 58(6) : 949-954, 2004.

    4.関山有紀、外園千恵、稲富 勉、佐野洋一郎、横井則彦、木下茂:ノルフロキサシンがソフトコンタクトレンズに沈着した遷延性上皮欠損の2症例.あたらしい眼科 22(3):379-382,2005.

    5.古城美奈、中島伸子、外園千恵、安原徹、木下茂、池田恒彦:人工角膜を用いた網膜硝子体手術6症例.あたらしい眼科 22(9):1289-1293,2005. 

    6.古城美奈,亀井里実,外園千恵,東原尚代,木下茂:長期間前房が消失していた症例に対する全層角膜移植術.眼科手術 19(1):87-90,2006

    7.樋野景子,森和彦,外園千恵,池田陽子,成瀬繁太,石橋健,南條由佳子,木下茂:羊膜移植併用線維柱帯切除術を施行した薬剤性偽眼類天疱瘡の1例.日眼会誌110:312‐317,2006.

    8.西崎暁子,外園千恵,中井義典,古城美奈,山村 陽,稗田 牧,木下 茂:眼感染症におけるMRSAおよびMRCNSの検出頻度と薬剤感受性.あたらしい眼科23(11):1461-1463,2006.

    9.感染性角膜炎全国サーベイランス・スタディグループ:感染性角膜炎全国サーベイランス -分離菌・患者背景・治療の現況-.日眼会誌110:961-972,2006.

    10.木下 茂、外園千恵、稲富 勉、中村隆宏、小泉範子、川崎 諭、上田真由美、横井則彦、上野盛夫、笹井芳樹:再生医学による重症角膜疾患の新規治療法開発への戦略的研究.最新医学  62:132-180, 2007. (ベルツ章受賞論文)

    11.木村直子,外園千恵,東原尚代,稲富勉,横井則彦,木下茂:前眼部におけるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌の検出と鼻前庭保菌との関連.日眼会誌111:504‐508,2007.

    12.山村麻里子,小西幸代,横山貴子,外園千恵,木下茂:補助具によるQuality of Life向上の現地調査.眼紀58:142-145,2007.

    13.松本治恵,井上幸次,大橋裕一,臼井正彦:多施設共同による細菌性結膜炎における検出菌動向調査.あたらしい眼科24(5):647-654,2007.

    14.浅利誠志、石橋康久、井上幸次、宇野敏彦、大橋裕一、岡本茂樹、亀井裕子、北川和子、下村嘉一、外園千恵、高村悦子、田川義継、内藤 毅、中川 尚、秦野 寛、檜垣史郎、福田昌彦、松本光希、宮崎 大:感染性角膜炎ガイドライン.日本眼科学会雑誌  111:769-809,2007.

    15.細谷友雅, 外園千恵, 稲富勉, 上田真由美, 福岡秀記, 内海隆生, 保科幸次, 神野早苗, 三村治, 木下茂.抗癌薬TS-1の全身投与が原因と考えられた角膜上皮障害.臨床眼科61(6):969-73,2007.

    16.塩田恒三、稲富勉、外園千恵、横井則彦、千原秀美、日比野佐和子、上田真由美、木下茂:アカントアメーバ角膜炎43例の発症後検査までの日数と認めたアカントアメーバの発育ステージとの関係.Clinical Parasitology 19(1):26-29,2008.

  • 著書

    1.西井正和、外園千恵.異物感.眼疾患治療指針ハンドブック(大野重昭、山下英俊、谷原秀信編).38-49,医薬ジャーナル,東京,2005.  

    2.外園千恵:角膜実質の見方. 角膜疾患-外来でこう診てこう治せ-(木下茂編). 33-35,メジカルビュー社, 東京, 2005.

    3.外園千恵:角膜実質の見方. 角膜疾患-外来でこう診てこう治せ-(木下茂編). 33-35,メジカルビュー社, 東京, 2005.

    4.外園千恵:難治性角結膜上皮障害と幹細胞疲弊症 Stevens-Johnson症候群. 角膜疾患-外来でこう診てこう治せ-(木下茂編). 98-99,メジカルビュー社, 東京, 2005.

    5.外園千恵:周辺部角膜と強膜の捉え方. 角膜疾患-外来でこう診てこう治せ-(木下茂編). 108-109,メジカルビュー社, 東京, 2005.

    6.外園千恵:周辺部角膜疾患 Terrien 角膜変性.角膜疾患-外来でこう診てこう治せ-(木下茂編). 116-117,メジカルビュー社, 東京, 2005.

    7.外園千恵:角膜感染症の捉え方.角膜疾患-外来でこう診てこう治せ-(木下茂編). 126-129,メジカルビュー社, 東京, 2005.

    8.外園千恵:真菌感染症 糸状型真菌.角膜疾患-外来でこう診てこう治せ-(木下茂編). 140-141,メジカルビュー社, 東京, 2005.

    9.外園千恵:真菌感染症 酵母型真菌.角膜疾患-外来でこう診てこう治せ-(木下茂編). 142-143,メジカルビュー社, 東京, 2005.

    10.外園千恵:角膜先天異常の捉え方.角膜疾患-外来でこう診てこう治せ-(木下茂編). 184-185,メジカルビュー社, 東京, 2005.

    11.外園千恵:強膜化角膜、小角膜、CHED, CHSD.角膜疾患-外来でこう診てこう治せ-(木下茂編). 186-187,メジカルビュー社, 東京, 2005.

    12.外園千恵:精神疾患と角膜障害.角膜疾患-外来でこう診てこう治せ-(木下茂編). 223-224,メジカルビュー社, 東京, 2005.

    13.外園千恵:角膜疾患に関する点眼薬と内服薬.角膜疾患-外来でこう診てこう治せ-(木下茂編). 276-277,メジカルビュー社, 東京, 2005.

    14.外園千恵:MRSA、MRSE角膜感染症.眼科インストラクションコース 6 眼感染症ケース別まるごとマスター(前田直之、黒坂大次郎編).134-137, メディカルビュー, 東京, 2006.

    15.外園千恵:Ⅰ.角膜・結膜および外眼部 B.角膜.眼科臨床メモ 改訂第3版(吉村長久、千原悦男編).8-32, 南江堂, 東京, 2006.

    16.外園千恵:上皮性腫瘍.今日の眼疾患治療指針 第2版.123-124,医学書院,東京, 2007.

    17.外園千恵:SJSとTENの眼合併症.最新皮膚科学体系2008-2009.182-188,中山書店,東京,2008.

    18.外園千恵:症例3:眼障害を伴うSJS.薬疹のすべて.120-127, 南江堂, 東京, 2008.

    19.外園千恵:Stevens-Johnson症候群の初期症状を見逃さない.眼科診療のコツと落とし穴3検査・診断.30, 中山書店, 東京, 2008.

    20.上田真由美、外園千恵:Stevens-Johnson症候群.インストラクションコース.98-10,メジカルビュー社, 東京, 2008.

    21.外園千恵:Case7 クラミジア結膜炎.スリット所見で診る角膜疾患80.24-25,メジカルビュー社,東京,2008.

    22.外園千恵:Case22 アカントアメーバ角膜炎 きわめて軽症例.スリット所見で診る角膜疾患80.54-55,メジカルビュー社,東京,2008.

    23.外園千恵:Case47 移植後ヘルペス.スリット所見で診る角膜疾患80.106-107,メジカルビュー社,東京,2008.

    24.外園千恵:Case50 再発した真菌感染症.スリット所見で診る角膜疾患80.112-113,メジカルビュー社,東京,2008.

    25.外園千恵:Case51 無虹彩症.スリット所見で診る角膜疾患80.114-115,メジカルビュー社,東京,2008.

    26.外園千恵:Case60 結膜アミロイドーシス.スリット所見で診る角膜疾患80.134-135,メジカルビュー社,東京,2008.

    27.外園千恵:Case69 強膜化角膜.スリット所見で診る角膜疾患80.152-153,メジカルビュー社,東京,2008.

    28.外園千恵:Case72 Mooren潰瘍(蚕食性角膜潰瘍)重症例.スリット所見で診る角膜疾患80.158-159,メジカルビュー社,東京,2008.

    29.外園千恵:Case78 非定型抗酸菌による難治性角膜潰瘍.スリット所見で診る角膜疾患80.170-171,メジカルビュー社,東京,2008.

    30.外園千恵:Case80 Munchausen症候群.スリット所見で診る角膜疾患80.174-175,メジカルビュー社,東京,2008.

    31.外園千恵:医薬品副作用被害救済制度.眼科研修ノート.435-438, 診断と治療社, 東京, 2009.

    32.外園千恵:幼小児に必要な鎮静催眠薬とその投与量.眼科研修ノート.508-509, 診断と治療社, 東京, 2009.

    33.外園千恵:コラム10とっておきの顔の皮膚病情報 瘢痕性天疱瘡の眼病変.顔の皮膚病最前線.160-161,メディカルレビュー社, 東京, 2009.

  • 総説

    1.梶原小有里、外園千恵:眼瞼脂腺癌.あたらしい眼科, 21(8) : 1049-1050, 2004

    2.外園千恵:瘢痕性角結膜上皮症におけるMRSA結膜炎.あたらしい眼科 21(9) : 1197-1198, 2004.

    3.小泉範子、外園千恵:培養角膜上皮移植の臨床経験.眼科 46(8):1047-1055,2004.

    4.外園千恵:熱・化学損傷における角膜の病態とその治療.日本熱傷学会雑誌 30(5):253-261,2004.

    5.外園千恵:瘢痕性角結膜上皮症でのMRSA感染.あたらしい眼科 22(5) : 643-645, 2005.

    6.外園千恵:化学外傷の対処法について教えてください.あたらしい眼科 22(臨増) : 218-220, 2005.

    7.稲葉純子、外園千恵:翼状片.眼科プラクティス 3 オキュラーサーフェスのすべて(坪田一男編).269-273, 文光堂, 東京, 2005.

    8.外園千恵:瘢痕性眼表面疾患の表記法. 眼科プラクティス 4 眼科所見の捉え方と描き方(田野保雄編).47-49,文光堂,東京,2005.

    9.外園千恵:薬疹と眼障害.皮膚科診療プラクティス 19 薬疹を極める(塩原哲夫編).259-263, 文光堂, 東京, 2006.

    10.古城美奈,外園千恵:小児のデルモイド.あたらしい眼科 23(1) : 43-46, 2006

    11.上田真由美,外園千恵:眼表面の自然免疫とToll-like receptors.あたらしい眼科 23(4) : 485-487, 2006.

    12.外園千恵:MRSA、MRCNSによる眼感染症.日本の眼科 77(11):1413-1414,2006

    13.細谷友雅、外園千恵:眼表面の腫瘍性疾患の診断と治療について教えてください、あたらしい眼科 臨増23:68-70,2006.

    14.外園千恵:重症薬疹と眼病変.アレルギー・免疫 14: 470-474, 2007.

    15.小泉範子,中村隆宏,稲富勉,外園千恵,木下茂:羊膜を用いた眼表面の再生.眼科49:933-943,2007.

    16.細谷友雅、外園千恵:眼表面の腫瘍性疾患の診断と治療について教えてください.あたらしい眼科 臨増23:68-70,2006.(発行2007.3)

    17.外園千恵:Stevens-Johnson症候群.Visual Dermatology炎症性皮膚疾患と眼:1070-1071, 2007.

    18.那須直子、外園千恵:見えかたのしくみと疾患を理解! 眼科ケア 9(5):10-15,2007.

    19.小泉範子, 中村隆宏, 稲富勉, 外園千恵, 木下茂: 角膜移植再生医療 羊膜を用いた眼表面の再生. 眼科 49(7): 933-943,2007.

    20.小泉範子, 中村隆宏, 稲富勉, 外園千恵, 木下茂: Cell Therapy 現状と展望. 角膜再生のメカニズムと臨床応用. BIO Clinica 22(12): 1074-1079.2007.

    21.福岡秀記、外園千恵:翼状片へのマイトマイシン使用.眼科診療プラクティス13.76-77, 文光堂, 東京, 2007.

    22.外園千恵:ブドウ球菌性角膜炎(MRSA,MRSE).眼科プラクティス18.177-178, 文光堂, 東京, 2007.

    23.外園千恵:Terrien 周辺部角膜変性.眼科プラクティス18.272, 文光堂, 東京, 2007.

    24.外園千恵:常在微生物叢と眼感染症.あたらしい眼科 25(1):59-60,2008.

    25.外園千恵:市中型MRSAによる眼感染症.あたらしい眼科 25(2):195-196,2008.

    26.外園千恵:Stevens-Johnson症候群と眼障害.あたらしい眼科 25(4):465-469,2008.

    27.外園千恵:Stevens-Johnson症候群における眼合併症.目でみる皮膚科学Visual Dermatology 7(7):738-743,2008.

    28.外園千恵:SJSにおける眼病変の早期診断と対応とは?.Q&Aでわかるアレルギー疾患 4(1):18-20,2008.

    29.外園千恵、上田真由美:Stevens-Johnson症候群の眼科的対処.アレルギー(日本アレルギー学会誌) 57 : 995-999,2008. 

    30.上田真由美、外園千恵、木下茂:“難病”診療の最前線 Stevens-Johnson症候群の診療ならびに病態解析.京都府立医科大学雑誌 117: 793-799,2008.

    31.今井浩二郎、外園千恵:眼科手術のリスクマネージメント 術後のアデノウイルス結膜炎の解決法.眼科手術21(4):495-97, 2008

    32.宇野敏彦、外園千恵、平野耕治、柳井亮二:CLバトルロイヤルサードステージ第15回コンタクトレンズ装用とアカントアメーバ角膜炎.日コレ誌 50:238-246,2008.

    33.外園千恵:Stevens-Johnson症候群におけるドライアイ.日本の眼科 79(8): 1085-1090,2008.

    34.外園千恵:小児の角膜移植.眼科プラクティス20 小児眼科診療 141-142, 文光堂, 東京, 2008.

    35.外園千恵:化学外傷.眼科プラクティス23 眼科薬物療法A to Z.88-90, 文光堂, 東京,2008

    36.外園千恵:全身薬の局所投与用調剤 眼科プラクティス23 眼科薬物療法A to Z.318-319, 文光堂, 東京,2008

    37.高岡真帆、外園千恵:Ⅱ.結膜腫瘍 3.上皮由来の腫瘍.眼科プラクティス24 見た目が大事!眼腫瘍.66-71, 文光堂, 東京,2008

    38.上田真由美、外園千恵:Stevens-Johnson症候群の眼症状と眼局所投与(点眼液vs眼軟膏).目でみる皮膚科学Visual Dermatology 8(3):264-265,2009.